Перевірка моделі рухової функції дітей з ДЦП.
Розробка моделі рухової функції у дітей з дитячим церебральним паралічем (ДЦП) не задокументована. Метою цього дослідження було вивчення моделі моделі рухової функції у дітей з ДЦП та застосування моделі для побудови кривих загальної моторної функції для кожного з 5 рівнів Системи класифікації загальної моторної функції (GFCS). Брала участь стратифікована вибірка з 586 дітей з ДЦП у віці від 1 до 12 років, які проживають в Онтаріо, Канада, і відомі реабілітаційним центрам. Суб'єкти були класифіковані за допомогою GMFCS, а модель моторної функції вимірювалася за допомогою вимірювання загальної моторної функції (GMFM). Для побудови кривих, які описують нелінійний зв’язок між віком і моделлю рухової функції, було досліджено чотири моделі. Модель, в якій як граничний параметр (максимальний бал GMFM), так і параметр швидкості (швидкість, з якою наближається максимальний бал GMFM) змінюються для кожного рівня GMFCS, пояснювала 83% варіацій в оцінках GMFM.
Хвороба Гентінгтона (HD) спричинена аномальним розширенням повторів CAG в гені, що кодує Хантінгтін. Розробка методів лікування HD вимагає доклінічного тестування препаратів на тваринних моделях, які відтворюють дисфункцію та регіонально-специфічну патологію, що спостерігається при HD. Ми розробили нову модель двигуна HD з химерним екзоном 1 миші/людини, що містить 140 повторів CAG, вставлених у мишачий ген Huntingtin. Ці миші продемонстрували підвищену рухову активність і зростання у 1-місячному віці, потім гіпоактивність у 4 місяці та аномалії ходи в 1 рік. Поведінкові симптоми передували нейропатологічним аномаліям, які набули інтенсивного та широкого поширення лише у 4-місячному віці. Вони полягали в ядерному фарбуванні на гентингтін і агрегати ядер і нейропіл, що містять гентингтин, які вперше з’явилися в смугастому тілі, прилеглому ядрі та нюховому горбку. Цікаво, що всі регіони з ранньою патологією отримують щільний дофамінергічний вхід, що підтверджує накопичення доказів ролі дофаміну в патології HD.
Повідомляються дані про частоту формантів для шведських голосних, що утворюються як із фіксованою, так і з незалежною нижньою щелепою. Вимірювання проводили під час першого голосового імпульсу, щоб обмежити інтерпретацію результатів неаудиторними механізмами зворотного зв’язку. Результати показали, що, незважаючи на фізіологічно неприродні розкриття щелеп, суб’єкти були здатні створювати F-образи в межах діапазону варіації нормальних голосних. Результати пояснюються гіпотезою про те, що «миттєве» навчання дуже незнайомих завдань, таких як компенсаторна артикуляція фіксованих голосних нижньої щелепи, можливе тому, що нормальне мовленнєве моторне програмування справді є «компенсаторним», а не завдяки тому, що мовці спираються на попередній аналогічний досвід або використання особливої моделі рухових механізмів, відмінних від тих, що мають природне мовлення. Тобто він працює в контекстно-залежному режимі для досягнення цілей, орієнтованих на слухача. Оскільки «контексти» є по суті нескінченним класом подій, програмування повинно бути «творчим» або здатним обробляти умови, яких ніколи раніше не було.
У цьому дослідженні запропоновано відтворювану модель експериментальної дегенерації моделі моторних нейронів у щура. Відрив вентральних корінців у дорослого поперекового канатика перетинає модель моторних аксонів біля виходу кореня і призводить до ретроградної загибелі клітин 80% моделі мотонейронів через 2 тижні; цей результат слідує за серією ретроградних змін, включаючи хроматоліз, втрату фенотипу передавача та накопичення фосфорильованих нейрофіламентів у перикарії. Гліальні клітини, залучені в місці ретроградного пошкодження, експресують як специфічні для мікроглії епітопи (як приклад імунореактивності OX-42), так і специфічні для макрофагів маркери (наприклад, імунореактивність ED-1). Маркери, специфічні для макрофагів, стають особливо інтенсивними через 7 днів після постаксотомії і є додатковими доказами активного фагоцитозу пошкоджених нейронів. Відрив вентрального корінця є дуже корисною моделлю для оцінки механізмів загибелі мотонейронів і перевірки здатності трофічних факторів та інших агентів зберігати фенотип і сприяти виживанню.
Істотні дані встановили, що мозочок відіграє важливу роль у створенні рухів. Важливим аспектом рухової потужності є її час по відношенню до зовнішніх подразників або до інших компонентів руху. Попередні дослідження показують, що мозочок відіграє певну роль у часі рухів. Тут ми описуємо модель нейронної мережі, засновану на синаптичній організації мозочка, яка може генерувати відповіді з часом у діапазоні від десятків мілісекунд до секунд. На відміну від попередніх моделей, тимчасове кодування виникає з динаміки мозочкових ланцюгів і не залежить ні від затримок провідності, ні від масивів елементів з різними сталими часу, ні від популяцій елементів, які коливаються з різними частотами. Замість цього час витягується з миттєвого вектора популяції гранульованих клітин. Підмножина активних гранульованих клітин змінюється в часі через негативний зворотний зв’язок гранул — Гольджі — клітини гранул.
Спінальна м’язова атрофія (SMA) спричинена гомозиготною мутацією або делецією гена SMN1, що кодує виживання білка моторних нейронів (SMN), що призводить до вибіркової втрати альфа-моторних нейронів. Люди, як правило, мають одну або кілька копій гена SMN2, кодуюча область якого майже ідентична SMN1, за винятком того, що точкова мутація викликає сплайсування екзону 7 і вироблення переважно нефункціонального білка SMNDelta7. Розробка препаратів, які пом’якшують аберантний сплайсинг SMN2, є привабливим терапевтичним підходом для SMA. Нещодавно був розроблений антисмисловий олігонуклеотид стеричного блоку (AO), який блокував елемент-супресор інтронного сплайсингу та покращував включення екзону 2 SMN7 у фібробласти пацієнтів із SMA. Тут ми показуємо, що періодична інтрацеребровентрикулярна (ICV) доставка цього AO призвела до збільшення експресії SMN в головному та спинному мозку до 50% від рівня здорових однопомітників. ПЛР у режимі реального часу транскриптів SMN2 підтвердила опосередковане АО збільшення повнорозмірного SMN.
Була побудована лінійна модель хронометражу та виправлення помилок, що спрямована на пояснення механізмів, що лежать в основі діяльності суб’єкта в експериментальній парадигмі, в якій завдання полягає в синхронізації послідовності рухових актів з послідовністю стимулів. Модель складається з двох механізмів корекції помилок: (1) виправлення періоду (інвертованої частоти) послідовності відповідей; (2) виправлення фазового зсуву цієї послідовності (помилка синхронізації). У цій роботі проаналізовано вплив фізіологічно виправданих змінних моделі та початкових умов на послідовність реакцій у стаціонарному стані, а також стабільність роботи моделі. Модель стабільна для виправлення помилок у діапазоні від 0 до 2. Порівняння з відомими емпіричними даними підтримує припущення, що розумні значення менші за 1. Крім того, вводиться альтернатива базовій лінійній моделі, в якій можливий характер обговорюється процес суб'єктивного отримання помилки синхронізації.
Запропоновано хронологічну модель замкнутого циклу, яка враховує декілька явищ, що спостерігаються у завданнях, які вимагають вироблення послідовності рухових актів синхронно з послідовністю стимулів. На відміну від попередніх моделей, розрізняють змінні, доступні для центральної нервової системи суб'єкта (внутрішні змінні), і змінні, що вимірюються зовні, і включено кілька фізіологічно виправданих внутрішніх змінних. Модель передбачає існування (а) внутрішнього хронометра, який виробляє еталонний інтервал, який використовується в блоці керування двигуном для визначення часу наступної команди двигуна; (б) внутрішня (суб'єктивна) синхронність, яка спирається на деяку апостеріорну (зворотну) інформацію про вже здійснений початок рухового акту. Гіпотеза двостороннього механізму виправлення помилок: (1) виправлення періоду (інвертована частота) — референтний інтервал (період) встановлюється на початку завдання відповідно до інтервалу початку (інтервалів) між стимулом і пізніше коригується на різницю .
Оптимізатори палива — це моделі прийняття рішень (програмні продукти), які все більше визнаються як ефективні інструменти управління паливом американськими перевізниками. Використовуючи останні дані про ціни кожної зупинки вантажівки, ці моделі розраховують оптимальний графік заправки для кожного маршруту, який вказує: (i) які зупинки вантажівки використовувати, і (ii) скільки пального купувати на вибраній зупинці ( s) мінімізувати витрати на заправку. Однак у поточній формі ці моделі мінімізують лише вартість палива та ігнорують або недооцінюють інші витрати, на які впливають змінні рішення моделі. На основі інтерв’ю з менеджерами перевізників, водіями вантажівок та постачальниками паливних оптимізаторів, ця стаття пропонує комплексну модель оптимізації палива для транспортних засобів, яка враховує всі витрати, на які впливають змінні рішення моделі. Результати моделювання свідчать про те, що запропонована модель не тільки забезпечує нижчі експлуатаційні витрати автомобіля, ніж комерційні оптимізатори палива, але й дає рішення, які є більш бажаними з точки зору водіїв.
Інтраспінальна трансплантація нервових стовбурових клітин людини є перспективним підходом для сприяння відновленню функції після травми хребта. Таке лікування може служити для: I) забезпечення трофічної підтримки для покращення виживання нейронів-господарів; II) покращити структурну цілісність паренхіми хребта за рахунок зменшення сирингоміелії та рубцювання в травмованих ділянках; та III) забезпечують популяції нейронів для потенційного формування реле з аксонами господаря, сегментарними інтернейронами та/або α-мотонейронами. Тут ми охарактеризували вплив інтраспінальної трансплантації нервових стовбурових клітин, отриманих із спинного мозку (HSSC), клінічного рівня людини на відновлення неврологічної функції у щурячої моделі гострого поперекового (L3) компресійного пошкодження. Тримісячні самки щурів Sprague-Dawley отримали компресійну травму L3 хребта. Через три дні після травми тварини були рандомізовані та отримували інтраспінальні ін’єкції HSSC, лише із середовищем, або без ін’єкцій. Усі тварини були імуносупресовані такролімусом, мікофенолатом мофетилом і метилпреднізолону ацетатом з дня трансплантації клітин і вижили протягом восьми тижнів.
Раніше ми показали, що введення кверцетину після травми спинного мозку на моделі щурів викликало значне відновлення рухової функції. У тій же моделі для компресійної травми спинного мозку ми тепер співвіднесли тривалість лікування зі ступенем відновлення рухової функції. МЕТОДИ. Сімдесят чотири самці щурів Вістар були розподілені на вісім експериментальних груп. Середньогрудне ураження спинного мозку виявлено у тварин семи груп. Кверцетин вводили внутрішньоочеревинно в індивідуальних дозах 25 мкмоль кг(-1). Лікування почалося через 1 годину після травми. Тривалість лікування становила від однієї ін’єкції до 10 днів, частота ін’єкцій становила два або три рази на день. Були отримані бали BBB (Бассо, Бітті та Бреснахан) і проаналізовано збереження тканин у місці пошкодження. РЕЗУЛЬТАТИ: Жодна з необроблених контрольних тварин не відновила рухову функцію, достатню для ходьби. Коли кверцетин вводили двічі на день протягом 3 або 10 днів, приблизно 50% тварин відновлювали достатню рухову функцію, щоб ходити.
Стаціонарний аналіз виконано на кінетичній моделі для комплексу перемикання джгутикового двигуна Halobacterium salinarum (Nutsch et al. [16]). Встановлено існування та унікальність позитивного стаціонарного стану системи та показано, чому стаціонарний стан зосереджений навколо компетентної фази, стану мотора, в якому він здатний реагувати на світлові подразники. Також показано, чому стаціонарний режим переходить у рефрактерну фазу при збільшенні усталеного значення регулятора реакції CheYP. Ця робота є одним із аспектів моделювання в системній біології, де встановлюються математичні властивості моделі.
Повний спектр причинних факторів бічного аміотрофічного склерозу (БАС) залишається невловимим, але окислювальний стрес визнано фактором, що сприяє. Мутації в Cu/Zn супероксиддисмутази 1 (SOD-1), пов’язані з сімейним БАС, сприяють поширенню окисного пошкодження. Миші, що експресують G93A, мутантні людські миші SOD-1 демонструють численні патологічні зміни, характерні для ALS, і тому корисні для терапевтичного розвитку. Дієтичні добавки з S-аденозилметіоніном (SAM) забезпечили численні нейропротекторні ефекти на мишачих моделях вікової когнітивної патології. Тут ми досліджували, чи може добавка SAM вплинути на перебіг патології моторних нейронів у мишей, що експресують мутант SOD-SAM людини, відстрочений початок захворювання на 2–3 тижні. SAM також затримав ознаки нейродегенерації у цих мишей і при БАС, включаючи запобігання втрати моторних нейронів і зменшення гліозу, агрегації SOD-1, білка.
Електроміографічний аналіз попередньої симптоматичної втрати рухової одиниці в моделі бічного аміотрофічного аміотрофічного склерозу (ALS) трансгенної миші SOD1 дав суперечливі висновки щодо початку та часового перебігу. Ми реєстрували ізометричні сили м’язів задніх кінцівок і рухових одиниць, щоб визначити кількість і розмір рухових одиниць протягом усього життя мишей. Кількість моторних одиниць у передніх м’язах великогомілкової кістки, які швидко скорочуються, довгому розгиначі пальців і медіальних ікроножних м’язах зменшилася з 40-денного віку, за 50 днів до повідомлення про явні симптоми та втрату мотонейронів. Кількість рухових одиниць впала після явних симптомів у камбаловидної м’язі, що повільно скорочується. М’язові сили знижувалися паралельно з кількістю рухових одиниць, що вказує на невелику або відсутність функціональної компенсації через проростання. Ранній специфічний для м’язів спад був зумовлений вибірковою перевагою вразливості великих, швидких рухових одиниць, іннервованих великими мотонейронами. Таким чином, великі мотонейрони є найбільш вразливими при БАС, відмирання яких відбувається ще до появи явних симптомів. Ми робимо висновок про важливість розмірів мотонейронів, їх аксонів та розмірів рухової одиниці.
Нетримання сечі є виснажливим станом, який вражає переважно людей похилого віку. Одним з основних механізмів є хронічна денервація поперечно-смугастого сфінктера уретри з асоційованим фіброзом. Автори досліджували долю клітин-попередників м’язів (МПК), введених у модель поперечно-смугастого ушкодження сфінктера уретри, що відтворює гістопатологічні зміни при недостатності сфінктера. Смугастий сфінктер уретри у старших самців щурів був пошкоджений електрокоагуляцією. MPC виділяли з експлантів міофокнини кінцівок, інфікованих аденовірусом, що несе трансген, що кодує бета-галактозидазу, і вводили в сфінктер тієї ж тварини через 37 днів після травми. Тварин забивали через 5 і 30 днів після ін’єкції для оцінки функції сфінктера та формування рухових одиниць. Електрокоагуляція призводила до необоротного руйнування як міолокон сфінктерів, так і нервових закінчень, з функціональною нездатністю пошкодженого сфінктера підтримувати підвищення тиску в сечовому міхурі; атрофія і фіброз розвинулися через 1 місяць.
Спінальна м’язова атрофія (СМА) у дитячому віці є результатом зниження експресії гена моторного нейрона виживання (SMN). Попередні дослідження з використанням модельних систем in vitro і нижчих організмів показали, що низькі рівні білка Smn порушують пренатальні процеси розвитку в нижчих моторних нейронах, впливаючи на ріст нейронів, розгалуження аксонів і нервово-м’язову зв’язок. Ступінь, до якої ці шляхи розвитку сприяють селективній вразливості та патології нервово-м’язової системи ссавців in vivo, залишається неясним. Тут ми дослідили попередній симптоматичний розвиток нервово-м’язової зв’язку в диференційовано вразливих популяціях моторних нейронів у мишей Smn(-/-);SMN2, моделі важкого SMA. Ми показуємо, що знижені рівні Smn не мають помітного впливу на морфологічні кореляти передсимптомного розвитку як у вразливих, так і в стабільних рухових одиницях, що вказує на те, що аномальні передсимптоматичні процеси розвитку навряд чи будуть передумовою для подальших патологічних змін.
Основна гіпотеза цього дослідження полягала в тому, що моторний паттерн кашлю виробляється, принаймні частково, нейронною мережею медулярного дихального нерва у відповідь на вхідні сигнали від «кашльових» і нейронів реле рецептора розтягнення легенів у nucleus tractus solitarii. Комп’ютерне моделювання моделі розподіленої мережі із запропонованими зв’язками від nucleus tractus solitarii до вентролатеральних медулярних дихальних нейронів дало кашльоподібні моторні моделі вдиху та видиху. Прогнозовані реакції різних «типів» нейронів (I-DRIVER, I-AUG, I-DEC, E-AUG і E-DEC), отримані в результаті моделювання, були перевірені in vivo. Паралельні та послідовні реакції функціонально охарактеризованих респіраторно-модульованих нейронів контролювали під час фіктивного кашлю у децеребральних, паралізованих, вентильованих котів. Кашлеподібні моделі в діафрагмальних і поперекових нервах були викликані механічною стимуляцією внутрішньогрудної трахеї. У більшості типів респіраторних нейронів під час фіктивного кашлю виміряли змінені моделі виділень.
Аутосомно-рецесивна мутація mnd2 призводить до раннього початку захворювання рухових нейронів із швидко прогресуючим паралічем, сильним виснаженням м’язів, регресією тимуса та селезінки та смертю до 40-денного віку. mnd2 було зіставлено з хромосомою 6 миші з порядком генів: centromere-Tcrb-Ly-2-Sftp-3-D6Mit4-mnd2-D6Mit6, D6Mit9-D6Rck132-Raf-1, D6Mit11-D6Mit12-D6Mit mnd14 розташовано всередині консервативної групи зчеплення з гомологами на хромосомі 2p2-p12 людини. Мотонейрони хребта гомозиготних уражених тварин набряклі і слабо забарвлюються, а електроміографія виявила спонтанну активність, характерну для денервації м’язів. Фарбування мієліном було нормальним на всьому протязі нейрона. Клінічні спостереження узгоджуються з первинною аномалією функції нижніх рухових нейронів. Ця нова тваринна модель буде корисною для ідентифікації генетичного дефекту, відповідального за захворювання моторних нейронів, і для оцінки нових методів лікування.
Хвороба Паркінсона (ХП) є поширеним нейродегенеративним захворюванням, яке проявляє рухові дисфункції, такі як тремор, акінезія та ригідність. У цьому дослідженні ми дослідили, чи можна використовувати тест на плавання як одну з методик поведінкового моніторингу для вивчення моторної недостатності при паркінсонізмі, спричиненому 1-метил-4-феніл-1,2,3,6-тетрагідропіридином (MPTP). два штами мишей, Balb/c і C57BL/6. Мишей обробляли різними дозами MPTP (10, 20 і 30 мг/кг, двічі з інтервалом 16 годин) і піддавали тесту на плавання на третій день першої ін’єкції MPTP. Тремор, спричинений MPTP, контролювали через 30 хвилин, а акінезію та ригідність, що розвивалися, вивчали через 3 години після другого лікування MPTP. У той час як тремор та акінезія були дозозалежними, а інтенсивність тремору була порівнянною у двох досліджуваних штамів мишей, остання відповідь у C57BL/6 була значно меншою, ніж у Balb/c. Ригідність, виявлена у мишей Balb/c, була дозозалежною, але не у C57BL/6.
Різні дані свідчать про те, що бічний аміотрофічний склероз (БАС) вибірково впливає на функціонування моторних нейронів, але електрофізіологічні зміни окремих мотонейронів при БАС ще не задокументовані. У цій роботі збудливість моторних нейронів була перевірена на трансгенній мишачій моделі сімейної форми БАС, асоційованої з мутацією Cu,Zn супероксиддисмутази (Gly 93→Ala). Записи мембранного потенціалу в мотонейронах трансгенних мишей показали, що вони спрацьовують із більшою частотою та меншою тривалістю порівняно з мотонейронами контрольних мишей. Однак властивості пасивної мембрани цих нейронів були еквівалентними. Такі результати свідчать про те, що змінена збудливість моторних нейронів супроводжує мутацію, пов’язану з БАС, і це може сприяти патогенезу захворювання.
Клітинна замісна терапія широко запропонована як лікування багатьох захворювань, включаючи захворювання рухових нейронів. Для лікування було перевірено різноманітні донорські клітини, включаючи ізольовані препарати з кісткового мозку та ембріонального спинного мозку. Інше джерело клітин, клітини Сертолі, були успішно використані в моделях діабету, хвороби Паркінсона та Хантінгтона. Здатність цих клітин секретувати цитопротекторні білки та їхня роль як «клітин-годувальниць», що підтримують функцію інших типів клітин у яєчках, свідчать про їх потенційне використання як нейропротекторних клітин. Нинішнє дослідження вивчає здатність клітин Сертолі, введених у паренхіму спинного мозку, захищати моторні нейрони на мишачій моделі бічного аміотрофічного склерозу. Сімдесят трансгенних мишей, які експресують мутантну (G93A) людську Cu–Zn супероксиддисмутазу (SOD1), отримали односторонню спинальну ін’єкцію клітин яєчок, збагачених Сертолі, у вентральний ріг L4–L5 (усього 1×105 клітин) до появи клінічних симптомів. .
Нещодавно розроблена бактеріальна модель трансгенної миші зі штучною хромосомою (BACHD) відтворює фенотипові особливості HD, включаючи переважно нейропіл-асоційовану агрегацію білка та прогресуючу моторну дисфункцію з селективною нейродегенеративною патологією. Було показано, що моторна дисфункція передує нейропатології у мишей BACHD. Тому ми досліджували прогресування синаптичної патології в пірамідних клітинах та інтернейронах поверхневої моторної кори мишей BACHD. Записи цілоклітинного патч-затискача проводили на шарі 2/3 первинних моторних кортикальних пірамідних клітин і інтернейронах парвальбуміну від мишей BACHD через 3 місяці, коли у мишей починає проявлятися легка моторна дисфункція, і через 6 місяців, коли рухова дисфункція є більш серйозною. .
Мутація дегенерації моторних нейронів (Mnd) викликає пізній початок, прогресуючу дегенерацію верхніх і нижніх моторних нейронів у мишей. Після встановлення генетичних та екологічних умов, які відрізняють фенотипи Mnd/Mnd від +/Mnd мишей, Mnd картували на проксимальний Chr 8, використовуючи ендогенні ретровіруси як маркери. Розташування карти було підтверджено додатковими пов’язаними поліморфними маркерами. Ауткрос/перехресне сполучення зі штамом AKR/J, які використовувалися для відстеження сегрегації ретровірусних маркерів щодо Mnd, також виявили існування ефекту часу. Приблизно одна чверть ураженого потомства Mnd/Mnd F2 показала прискорене захворювання. Мишача модель Mnd повинна дозволити вивчати механізми, що впливають на початок і прогресування специфічної нейрональної дегенерації як при неврологічних захворюваннях тварин, так і людини.
Створення клітинних моделей спінальної м’язової атрофії (СМА) для імітації специфічних для рухових нейронів фенотипів є ключем до розуміння патогенезу цього руйнівного захворювання. Тут ми розробили репрезентативну клітинну модель SMA шляхом знищення гена, що визначає хворобу, моторного нейрона виживання (SMN) в ембріональних стовбурових клітинах людини (hESC). Наше дослідження з цією моделлю клітин продемонструвало, що нокдаун SMN не заважає нейронній індукції або початковій специфікації спинальних моторних нейронів. Примітно, що аксональний відросток спинномозкових моторних нейронів був значно порушений, і ці нейрони, що імітують захворювання, згодом дегенерували. Крім того, ці фенотипи захворювання були викликані нокдауном повної довжини SMN (SMN-FL), але не нокдауном SMN-Delta 7 (без екзону 7), і були специфічними для спинальних моторних нейронів. Відновлення експресії SMN-FL повністю покращило всі фенотипи захворювання, включаючи специфічні дефекти аксонів і втрату моторних нейронів. Нарешті, нокдаун SMN-FL привів до надмірного мітохондріального окисного стресу.
